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Coautore del libro uscito per i tipi della Selecta medica di Pavia è il dottor Vincenzo Cordiano che ha curato il capitolo 6 "Ematologia Clinica e di Laboratorio"

La leucemia linfatica cronica

Autore:Vincenzo Cordiano

La leucemia linfatica cronica è nella maggior parte dei casi una malattia neoplastica dei linfociti B, le cellule che hanno la funzione di produrre immunoglobuline. Raramente, almeno nei paesi occidentali, essa origina dai linfociti T, cellule del sangue che hanno la funzione principale di difendere l’organismo contro virus, tumori e di rigettare i trapianti incompatibili.

È definita cronica perché ha quasi sempre un decorso molto lento, spesso senza sintomi o con pochi disturbi per il paziente, che può continuare a svolgere una vita normale per molti anni, senza terapia antileucemica.

Quali sono le cause della leucemia linfatica cronica?

Le cause della leucemia linfatica cronica non sono conosciute. Al contrario di altre leucemie non sembra che l’esposizione alle radiazioni ionizzanti per terapia, motivi professionali o accidentali, comporti un rischio maggiore rispetto alla popolazione non esposta. Un particolare tipo di virus è probabilmente la causa di un tipo di leucemia linfatica cronica dei linfociti T diffusa in certe zone del Giappone e dei Caraibi, ma questo tipo di leucemia è praticamente sconosciuto in Italia e negli altri paesi occidentali.
Non è una malattia ereditaria, cioè non viene trasmessa da padre in figlio. Tuttavia è probabile che fattori genetici siano importanti perché questa malattia è più diffusa nella popolazione bianca che in quella nera o di pelle gialla.

Perché un linfocita normale diventa neoplastico?

Anche se non si conoscono le cause della leucemia linfatica cronica, numerosi progressi sono stati compiuti negli ultimi anni nella comprensione dei meccanismi che vengono alterati nelle cellule tumorali.
La trasformazione neoplastica avviene all’inizio in una sola cellula, nel nostro caso un linfocita B, in seguito all’azione di uno o più fattori, per ora sconosciuti, che alterano il suo DNA e gli conferiscono la proprietà di dividersi e di vivere molto più a lungo rispetto ad un linfocita normale. In termini tecnici si dice che i linfociti in questa malattia hanno perso la capacità di andare incontro ad apoptosi o morte cellulare programmata . I linfociti quindi vivono più a lungo del normale e, dividendosi, danno origine ad un maggior numero di cellule che tendono ad accumularsi nel sangue periferico e negli altri organi, spiegandosi così il lento ma progressivo aumento nel corso degli anni dei globuli bianchi e dei linfociti in particolare.
A differenza della leucemia linfoblastica acuta , nella leucemia linfatica cronica la trasformazione neoplastica avviene in un linfocita maturo.

Quali sono le conseguenze dell’accumulo dei linfociti anormali?

I linfociti neoplastici tendono ad invadere il sangue e gli altri organi, soprattutto il midollo emopoietico , la milza , il fegato, i linfonodi . Con il passare del tempo si potranno avere epatomegalia , splenomegalia , linfoadenomegalia . Se i linfociti aumentano in modo significativo nel midollo, essi disturbano la produzione di altri tipi di cellule, con possibile comparsa di anemia e piastrinopenia.
A volte i linfociti tumorali perdono la capacità di produrre immunoglobuline normali, provocando una predisposizione alle infezioni ripetute, conseguenza della mancanza di anticorpi.

Quali sono i disturbi della leucemia linfatica cronica?

Molto spesso al momento della diagnosi i pazienti non avvertono alcun disturbo dovuto alla leucemia o hanno sintomi causati da altre malattie. La leucemia linfatica cronica viene infatti sempre più spesso scoperta casualmente, in seguito all’effettuazione di un emocromo per accertamenti o controlli per altre malattie.
A volte i pazienti possono presentare:

Pallore cutaneo, palpitazioni , dispnea , astenia (possono essere una conseguenza dell’anemia)
Linfoadenomegalia

Nelle fasi più avanzate altri sintomi possono comparire:

Febbre più o meno elevata
Perdita di peso
Infezioni ricorrenti
Sudorazioni
Emorragie cutanee e mucose (piastrinopenia)
Disturbi addominali e digestivi (importante epatomegalia e/o splenomegalia)

I sintomi possono essere molto variabili e variamente associati nel singolo paziente. Essi non sono specifici per la leucemia linfatica cronica e possono essere causati anche da una semplice infezione, per cui il sospetto della malattia deve essere sempre confermato da esami di laboratorio.

Quali sono esami necessari per la diagnosi di leucemia linfatica cronica?

L’esame fondamentale è rappresentato dall’ emocromo con formula leucocitaria . Nella maggioranza dei casi essi mostreranno una leucocitosi con linfocitosi. Queste alterazioni si possono avere anche a causa di una banale infezione, ma la semplice osservazione del preparato al microscopio può dimostrare alcune anomalie caratteristiche della leucemia linfatica cronica.

Se il sospetto rimane, eventualmente dopo un adeguato periodo di osservazione, altri esami si rendono necessari:
Agoaspirato e/o biopsia midollare per valutare il numero dei linfociti nel midollo: nella leucemia linfatica cronica sono in genere superiori al 30 per cento.
In casi speciali, e generalmente a scopo di ricerca, sono eseguiti esami di citogenetica o di biologia molecolare che servono per lo studio di eventuali alterazioni genetiche delle cellule tumorali ed i markers immunologici di membrana (immunofenotipo): nella leucemia linfatica cronica è caratteristica la comparsa del CD5, che in condizioni normale è praticamente assente sui linfociti B.
Altri esami vengono in genere richiesti dal medico, dopo una visita accurata, per accertare la diffusione della malattia nel corpo e per scoprire eventuali complicanze:

Ecografia o TAC dell'addome per valutare la presenza di grossi linfonodi addominali;
Radiografia del torace per valutare la presenza di grossi linfonodi nel torace;
Dosaggio delle immunoglobuline nel sangue

Cos’è la stadiazione della leucemia linfatica cronica?

I medici, dopo aver valutato la storia e la visita del paziente, i risultati degli esami di laboratorio e/o radiologici, effettuano la stadiazione per stabilire la diffusione della malattia nel corpo, cioè lo stadio o fase di malattia che può essere più o meno avanzata.
Esistono molti sistemi di stadiazione della leucemia linfatica cronica. I criteri più importanti prevedono la presenza di epatomegalia, splenomegalia, numero di linfonodi ingrossati, anemia, piastrinopenia, oltre alla linfocitosi. In breve, gli stadi più precoci sono caratterizzati dalla linfocitosi ed, eventualmente, presenza di linfoadenomegalia; negli stadi più avanzati c’è anemia e/o piastrinopenia.

I sistemi di stadiazione più usati sono :

La classificazione di Rai che prevede cinque stadi , da 0 a IV o, nella sua versione più recente, 3 stadi o gruppi di rischio: basso, medio,alto.
La classificazione di Binet che prevede tre stadi: A, B, C
La classificazione internazionale che in pratica unifica i due sistemi di stadiazione precedenti.

Perché è importante la stadiazione della leucemia linfatica cronica?

Uno stadio più elevato indica una maggiore massa tumorale ed una maggiore diffusione della leucemia nel corpo. Numerosi studi hanno dimostrato che i pazienti con stadio più avanzato hanno una sopravvivenza media minore rispetto a quelli con stadio meno avanzato. Questa non è tuttavia una regola generale, poiché anche pazienti in stadio terzo o quarto possono vivere molti anni in condizioni soddisfacenti, e la prognosi nel singolo caso è spesso difficile da stabilire al momento della diagnosi.
La stadiazione è inoltre importante perché serve da guida alla terapia. I paziente in stadio 0-I (o A secondo il sistema di stadiazione utilizzato) non vengono quasi mai trattati con farmaci al momento della diagnosi.

Qual è la terapia della leucemia linfatica cronica?

Il cardine della terapia della leucemia linfatica cronica rimane la chemioterapia . Questa può essere somministrata per os o per via endovenosa.
Un punto importante da sottolineare è che non tutti i pazienti necessitano della terapia antileucemica al momento della diagnosi. Poiché non esiste, almeno per il momento, una terapia efficace nel debellare completamente e sicuramente la leucemia linfatica cronica, spesso è conveniente per il paziente rinviare la chemioterapia al momento della comparsa di complicanze o di aumento della massa tumorale, in modo da risparmiargli i possibili effetti collaterali della chemioterapia.
In pratica la terapia è riservata ai pochi casi che presentano ( al momento della diagnosi o nel corso del follow-up) anemia e/o piastrinopenia grave e non dovuta ad altre cause, grossi linfonodi o notevole ingrossamento della milza o del fegato. Gli altri pazienti vengono seguiti con visita ed esami periodici, in modo da diagnosticare precocemente le eventuali complicanze o la progressione della malattia.

Quali sono i farmaci utilizzati per la cura della leucemia linfatica cronica?

Generalmente viene utilizzato il clorambucile con o senza cortisonici. Questi farmaci vengono somministrati per os ciclicamente, cioè per alcuni giorni ad intervalli di alcune settimane fra un ciclo e l’altro. A volte si usano terapie un po’ più complesse che prevedono l’associazione di vari farmaci per via endovenosa sempre a cicli intervallati da periodi di riposo, ma non è sicuro che esse siano di maggior beneficio rispetto alla terapia per os.

Come si valuta la risposta alla terapia?

Al contrario della terapia delle leucemie acute, non ha molto senso parlare di remissione completa per la terapia della leucemia linfatica cronica. Infatti, con i farmaci attualmente disponibili, quasi mai si ottiene la remissione completa, ed anche nei pazienti che, dopo uno o più cicli di chemioterapia, presentano un numero di globuli bianchi totali e di linfociti nella norma, è quasi sempre possibile dimostrare nel midollo o in altri organi la persistenza della malattia. In altre parole, nella maggioranza dei casi si ottiene una risposta parziale. Quasi tutti i pazienti trattati mostrano comunque di ottenere dei benefici dalla terapia, con scomparsa o attenuazione dei sintomi e miglioramento della qualità di vita.

Cos’è la terapia di supporto?

Questo termina indica tutti i tipi di terapie diverse da quella somministrata con l’intento di curare la malattia, ma non per questo meno importanti.
Comprende le trasfusioni di globuli rossi (per migliorare l’anemia), di piastrine (per prevenire o curare emorragie), le immunoglobuline , gli antibiotici, antifungini e antivirali somministrati per prevenire o curare infezioni in atto; il filgrastim o farmaci simili somministrati per ridurre la leucopenia da chemioterapia; la nutrizione parenterale in caso di impossibilità a nutrirsi spontaneamente, spesso a causa delle complicanze della chemioterapia e della radioterapia; la terapia antidolorfica; il supporto psicologico ecc..
La terapia di supporto consente quindi un migliore uso dei farmaci antineoplastici e consente di attenuare o prevenire alcuni degli effetti collaterali più gravi, rendendo possibile la continuazione a cicli periodici della terapia vera e propria.
Per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica potremmo considerare come terapia di supporto anche la splenectomia (asportazione chirurgica della milza), qualora essa raggiungesse dimensioni notevoli e fosse causa di disturbi o complicanze. A volte la riduzione di volume della milza si può ottenere anche con la radioterapia. Nei pazienti che hanno una diminuzione delle immunoglobuline nel sangue è indicata anche la somministrazione di queste sostanze nel corso di infezioni gravi e ricorrenti.

Quali sono le prospettive future per i pazienti con leucemia linfatica cronica?

Il trapianto di midollo allogenico può essere un’alternativa valida per alcuni dei rari pazienti giovani. Nuovi farmaci sono in corso di sperimentazione e si sono dimostrati capaci di dare una remissione completa in molti casi: essi sono di solito riservati ai pazienti che non hanno risposto o non rispondono ai farmaci più comunemente usati.
Fra questi molto usata è la fludarabina che, combinata con la ciclofosfamide è divenuta in pratica la terapia di scelta.Buoni risultati si sono ttenuti anche con l'autotrapianto che si avvia ad uscire dalla fase sperimentale e può essere proposto anche a soggetti no più giovanissimi.

Che differenza c’è fra la leucemia linfatica cronica ed un linfoma?

In pratica nessuna. Infatti, la leucemia linfatica cronica può essere anche classificata come un linfoma a basso grado di malignità che tende ad invadere il sangue periferico fin dalle prime fasi della malattia. Nei linfomi (molti dei quali originano dai linfociti B), la malattia interessa principalmente i linfonodi, la milza ed altri organi, mentre il numero di linfociti nel sangue è normale. Tuttavia, con metodiche di laboratorio sofisticate, è possibile dimostrare nel sangue la presenza di cellule neoplastiche anche in molti casi di linfoma. Le somiglianze fra i due tipi di malattia sono dimostrate anche dalla possibile evoluzione della leucemia linfatica cronica in linfoma vero e proprio.

ULTIMO AGGIORNAMENTO: giovedì 3 giugno 2004

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